bigpo.ru
добавить свой файл
1 2 ... 14 15



НАУКА ПРОТИВ СТАРЕНИЯ


РАБОЧАЯ ВЕРСИЯ ПРОГРАММЫ • ИЮНЬ 2009



ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ПРОГРАММЫ

Главная цель


Разработка и применение научных методов для существенного продления периода здоровой жизни человека


Приоритетные задачи:

  • Исследование фундаментальных механизмов старения

  • Разработка методов вмешательства в процесс старения с целью его замедления

  • Практическое применение результатов научных разработок для существенного продления периода здоровой жизни человека


Поэтапные действия


  • Составление комплексного междисциплинарного плана исследований механизмов старения

  • Определение необходимых форм и методов международного сотрудничества для реализации плана

  • Получение гарантий финансирования исследований за счет национальных бюджетов и частных инвесторов

  • Заключение международного соглашения о сотрудничестве в исследовании старения

  • Реализация плана, решение его приоритетных задач



Различные подходы к изучению процесса старения и их воплощение в рамках комплексной междисциплинарной программы «Наука против старения»

Мы исходим из того, что увеличение продолжительности жизни, а особенно её здорового периода является абсолютным благом для человека. Однако существующие представления и подходы не привели к значительному продлению его максимальной продолжительности жизни.

За счет улучшения условий жизни, медицинских и гигиенических мер удалось увеличить лишь среднюю продолжительность жизни, то есть снизить гибель от случайных причин, некоторых патологий и инфекций. Пролонгирующий жизнь эффект «универсального» вмешательства в процессы старения, которым считают ограничение калорий, для человека остается не доказанным. Также не удалось разработать эффективные биомаркеры старения.

Кроме того, существующие на данный момент геропротекторы оказывают противоречивое действие на продолжительность жизни. Зачастую оно укладывается в пределы горметического диапазона, установленного для неспецифического компенсаторного стресс-ответа (20-30%), что ставит под сомнение их направленное воздействие на механизмы старения.

Таким образом, существующие подходы являются недостаточными для увеличения максимальной продолжительности жизни человека
и здорового долголетия.

В то же время, лавинообразно накапливаются данные о роли определенных генов в регуляции продолжительности жизни модельных животных, о воспроизводимом изменении экспрессии тысяч генов при старении различных тканей в связи с эпигенетическими перестройками, достигнуты фундаментальные успехи в регенеративной медицине (перепрограммирование дифференцированных клеток в стволовые, идентификация контролирующих дифференцировку клеток цитокинов).

Появление новых знаний привело к осознанию необходимости выработки других геронтологических подходов. Мы считаем, что в научном сообществе созрела необходимость создания комплексной междисциплинарной программы по борьбе со старением. Должны быть определены методология разработки, структура программы, принципы взаимодействия участников. Требуется провести критический анализ существующих подходов, идей, предложений. Рассмотрим некоторые из них.


1
приоритетный подход

Отражением успехов фундаментальной геронтологии является «приоритетный подход», предложенный представителями правительства США и ведущими геронтологами на саммите Национального института старения США в сентябре 2008 года в Гейверсберге, штат Мэрилэнд, который заключается в выделении следующих приоритетов (Sierra, 2009):

Поиск маркеров качества здоровья. До настоящего момента в качестве основного показателя замедления старения использовалась продолжительность жизни. Однако само по себе увеличение продолжительности жизни бессмысленно, как считает автор статьи, и даже контрпродуктивно, если одновременно не увеличивать продолжительность здорового периода жизни (healthspan). Для этого необходимо понимать, как, с помощью каких маркеров оценивать продолжительность именно здорового периода жизни.

Изучение потенциальных различий старения пролиферирующих и постмитотичных клеток. Ныне используемые модельные животные (взрослые особи нематод, дрозофил) состоят практически полностью из постмитотичных тканей. Необходимо добавить к используемому набору новые организмы, также легко генетически модифицируемые, но имеющие пролиферирующие ткани в зрелом возрасте.

Концентрация внимания исследователей на клеточном ответе на стресс. В настоящее время установлено, что возможность многих организмов быть долгоживущими  связана со способностью их клеток иметь адекватную реакцию на стресс.

Изучение роли иммунной системы в старении. Воспаление играет важную роль в различных возраст­зависимых заболеваниях и патологиях. С возрастом количество воспалительных цитокинов увеличивается, что коррелирует с подверженностью различным заболеваниям.

Использование стволовых клеток. Потенциальное использование стволовых клеток для терапии старения, включая возможное использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, требует значительно более глубокого понимания нормальной биологии стволовых и прогениторных клеток в ходе старения организма.


2
ИНЖЕНЕРНЫЙ ПОДХОД

,

Следующий подход – инженерный, который заключается в том, что, даже не зная фундаментальных причин старения, можно, как считают его разработчики, резко замедлить или даже сделать старение пренебрежимым, осуществляя своевременную «починку» повреждений, накапливающихся в организме. Примером такого подхода является программа Обри ди Грея SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence – стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами), которая выделяет 7 типов повреждений и борьбы с ними (de Grey et al., 2002):

Восполнение потери клеток. Можно бороться с потерей клеток тремя основными способами. Один из них – «естественное» стимулирование деления клеток. Это подобно тому, как физические упражнения ведут к росту мышечной массы. Другой способ – искусственное введение (например, с помощью инъекций) факторов роста, которые стимулируют деление клеток. Кроме того, возможно внедрение в организм клеток, модифицированных таким образом, чтобы они эффективно делились и восстанавливали потерю клеток.

Исправление хромосомных аберраций. Целесообразно предотвратить хромосомные мутации вместо того, чтобы исправлять их. Способ, который предлагает Обри ди Грей – предотвращение удлинения теломер во всем организме, что остановит канцерогенез, однако приведет к необходимости периодической замены всех стволовых клеток.

Исключение мутаций в митохондриях. Вместо того чтобы исправлять мутации в митохондриях, можно исключить их. Ученые могут сделать копии 13 генов, кодирующихся ДНК митохондрии, и внедрить эти копии в хромосомы ядра.

Избавление от накопления ненужных клеток – жировых, стареющих и некоторых типов иммунных клеток. Можно разработать и ввести препарат, который заставит ненужные клетки «покончить жизнь самоубийством», но не затронет другие клетки. Можно стимулировать адресный иммунный ответ для уничтожения ненужных клеток.

Разрушение внеклеточных перекрестных сшивок. Создание химических веществ, разрушающих перекрестные связи между белками, но не затрагивающих другие химические структуры организма.

Очищение от внеклеточного мусора. Одно из решений — это вакцинация, стимулирующая иммунную систему на поглощение шлаков. Другой подход состоит в использовании небольших молекул для разрушения бляшек-скоплений молекулярного мусора.

Очищение от внутриклеточного мусора. Нужно позволить клеткам расщеплять внутриклеточный мусор на месте, чтобы он не накапливался. Этого можно добиться за счет привнесения в клетки генов дополнительных ферментов, способных разрушать шлаки, например, позаимствовав их у определенных бактерий.


3
ПРОБЛЕМНО–ОРИЕНТИРОВАННЫЙ

Проблемно-ориентирован­ный подход заключается в фокусировке научных исследований на основных проблемах и вопросах биологии старения. Важность данного подхода заключается также в консолидации научного сообщества вокруг дискуссии по ключевым вопросам, в выработке общего понятийного аппарата, в формировании имморталистического мировоззрения (система взглядов, основанная на стремлении максимально отдалить физическую смерть, опираясь на достижения точных, естественных и технических наук).


Приведем примеры таких вопросов
с вариантами полученных ответов:

Что такое старение?

1) Увеличение вероятности смерти по биологическим причинам.
2) Реализации программы самоуничтожения.
3) Нарушение гомеостаза на различных уровнях организации живой системы в результате возрастзависимого снижения функциональности систем поддержания постоянства внутренней среды.


Почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?

1) Существует программа старения.
2) Катастрофическое накопление случайных повреждений.
3) Антагонистическая плейотропия (квазипрограмма старения).
1, 2, или 3 в зависимости от вида живого существа.


Каковы механизмы различий ожидаемой продолжительности жизни или скорости старения внутри одного вида и между видами? В результате различий:

1) Существующих на разных уровнях регуляции старения (метаболизм, стрессоустойчивость, регенерация тканей и гибель клеток, нейрогуморальная регуляция).
2) Возникающих на каждом новом более высоком уровне организации живой системы в ходе эволюции.
3) Скорости вступления в репродуктивный возраст.
4) Программ антистарения.
5) Программ старения.

Почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и максимальную продолжительность жизни животных?

1) Гормезис (стимулирующее действие умеренного стресса).
2) Замедление метаболизма.
3) Замедление развития и скорости вступления в репродуктивный период («диапауза»).
4) Снижение токсичных факторов.


Увеличивают ли возрастные изменения в организме подверженность болезням, или заболевания развиваются независимо и лишь затем усугубляют проявления старения?

1) Да, увеличивают. Нет повода для сомнений.
2) Старения самого по себе нет, а есть совокупность патологий.
3) Старение есть у всех, а конкретные возрастзависимые заболевания проявляются лишь у части популяции. Поэтому между ними нельзя ставить знак равенства.

На каком эволюционном этапе возникло старение или оно сопровождало явление жизни с момента ее появления?

1) Вместе с возникновением жизни (начиная с прогеноты).
2) С одноклеточных эукариот.
3) С унитарных многоклеточных.
4) Старение возникает и пропадает в зависимости от вида живого существа.


Являются ли процессы старения организма следствием старения на клеточном уровне?

1) Да, и только.
2) Да и не только. Есть тканевой и системный уровни старения.
3) Нет. Все определяет системный уровень.


Какова доля генетической обусловленности процессов старения?

1) Старение полностью генетически обусловлено.
2) Старение обусловлено влиянием факторов внешней среды и стохастическими причинами и в меньшей степени генотипом.
3) Среда и генотип в равной степени определяют старение.
4) Старение обусловлено переходом преимущественной регуляции и контроля онтогенеза с генетического на системный уровень после вступления в репродуктивный период.


В чем причина существования видов с «пренебрежимым» старением?

1) Отсутствие у них программы старения.
2) Максимизация механизмов стрессоустойчивости при отсутствии давления естественного отбора в пользу ранней плодовитости.
3) Такие животные не существуют.
4) Существование у них принципиально иных программ антистарения.


Как репродукция и продолжительность жизни взаимосвязаны друг с другом?

1) Существует обратная взаимосвязь продолжительности жизни и репродукции (теории антагонистической плейотропии и одноразовой сомы).
2) Когда как. Иногда они взаимосвязаны, иногда – нет.
3) Половые гормоны – один из основных регуляторов программированной клеточной смерти.


Возможны иные ответы. Мы считаем, что данный круг вопросов необходимо детализировать, до степени проверяемости в эксперименте. Это дало бы нам возможность сформировать «повестку дня» нерешенных проблем биологии старения.

4
КОНЦЕПЦИЯ ВЫЯВЛЕНИЯ
ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ


Частью проблемо-ориентированного подхода может служить концепция выявления общих закономерностей (предложенная А. Рязановым), основанная на сборе доказанных, верифицированных фактов биологии старения. Приведём пример такого списка для обсуждения и дополнения:

  1. Организмы и соматические клетки накапливают повреждения и стареют, а функциональные зародышевые клетки не стареют.

  2. Вероятность смерти увеличивается с возрастом по закону Гомперца. Кроме долгожителей.

  3. Для каждого вида существует характерная скорость старения. Вероятность смерти человека удваивается каждые 8 лет. Долгожители – исключение.

  4. Существуют организмы, которые практически не стареют. У таких организмов вероятность смерти с возрастом не увеличивается.

  5. Давление естественного отбора уменьшается с возрастом.

  6. Накопление повреждений в белках с возрастом происходит экспоненциально по одному и тому же закону у всех организмов.

  7. У различных молодых организмов и в разных органах степень повреждения в белках находится на одинаковом уровне.

  8. Не существует убедительных данных, показывающих, что употребление антиоксидантов может влиять на скорость старения.

  9. Не найдено веществ, способных существенно замедлить скорость старения или продлить жизнь млекопитающих.

  10. Существует корреляция между размером организма и продолжительностью жизни. Как правило, чем крупнее, тем дольше живут.

  11. Внутри вида – обратная зависимость: чем меньше, тем дольше живут.

  12. Показано, что накопление мутаций в митохондриях сокращает продолжительность жизни, но не влияет на уровень окислительного стресса у мышей.

  13. Существуют примеры, когда существенное увеличение уровня окислительного стресса у млекопитающих не сокращает продолжительность жизни.

  14. У мышей не найдены гены, включение или выключение которых увеличивает максимальную продолжительность жизни до значения, превышающего максимальную продолжительность жизни диких мышей.

  15. Единственным универсальным способом продления максимальной продолжительности жизни является ограничение потребления калорий.

  16. Вредные воздействия и яды в малых дозах иногда увеличивают продолжительность жизни.

  17. Существует корреляция между массой тела, скоростью метаболизма, скоростью возобновления белков, концентрацией митохондрий и рибосом. Количество циклов возобновления белков на протяжении жизни одинаково для разных организмов.

  18. У большинства организмов с возрастом накапливается липофусцин в клетках и тканях.

  19. Синдром Вернера во многом напоминает старение. Не существует объяснения этого явления.

  20. Удаление теломеразы не влияет на продолжительность жизни мышей.

  21. Рак чаще всего сопровождается хромосомными нарушениями.

  22. С возрастом увеличивается вероятность заболеть раком, болезнью Альцгеймера, диабетом и множеством других заболеваний.

  23. С возрастом, как правило, падает скорость метаболизма и скорость возобновления белков.

  24. Нематодам можно продлить жизнь в несколько раз за счет мутаций.

  25. Старение напрямую не связано с ограниченным количеством клеточных делений.

  26. С возрастом уменьшается устойчивость клеток к стрессу, и увеличивается вероятность апоптоза.

  27. Мутации, увеличивающие клеточную устойчивость к стрессу и апоптозу, в ряде случаев приводят к увеличению продолжительности жизни у мышей.

  28. Регенеративный потенциал стволовых клеток падает с возрастом.

  29. Самки, как правило, живут дольше самцов.

5
ОТМЕНА
ПРОГРАММЫ СТАРЕНИЯ

Отмена программы старения. Ряд исследователей предполагают существование программы старения. И в этом случае – если старение запрограммировано – необходимо определить эту программу и разработать вмешательства для ее отмены. Тогда отпадает необходимость затрат на поиск и устранение каждого из следствий старения в рамках «инженерного» и «приоритетного» подходов. К примеру, Оловников (Olovnikov, 2007) предполагают, что такая «программа старения» определяется «биологическими часами», работу которых регулируют эпифиз и гипоталамус. Однако есть вероятность того, что специализированной программы старения не существует, а имеет место устойчивая «квазипрограмма» (Blagosklonny, 2008) или так называемая «антагонистическая плейотропия» (Williams, 1957), когда ключевые гены, контролирующие метаболизм, рост и развитие организма, имеют побочные отдаленные эффекты, обусловливающие наше старение.


6
СОЗДАНИЕ ЕДИНОЙ
СИНТЕТИЧЕСКОЙ ТЕОРИИ

Создание единой синтетической теории старения в эволю­цион­но-сравнительном аспекте. Единая теория старения должна учитывать множество факторов, важнейшими из которых являются эволюция и сравнительная биология. Формой изложения такой теории может стать, например, набор схем и таблиц, описывающих процессы старения на различных уровнях организации живой материи, для разных типов тканей (пролиферирующих, постмитотичных), для разных видов животных с учётом эволюционного аспекта.


7
МЕТОД ПЕРЕБОРА

Так же существует предложение провести скриниг 100 000 химических веществ на мышах на предмет их геропротектных свойств (Метод перебора). Авторы этой идеи исходят из того, что простой перебор быстрее приведёт к положительному результату, чем действия, основанные на аналитической работе из-за недостаточного количества знаний и понимания метаболизма человека.


ТОТАЛЬНЫЙ ПОДХОД

При создании комплексной междисциплинарной программы «Наука против старения» Фонд «Наука за продление жизни» исходил из того, что, скорее всего, между всеми перечисленными подходами нет противоречия, и необходимо все их принимать во внимание и подходить к проблеме с разных сторон. Мы также предлагаем рассматривать победу над старением не только как исследовательскую, а прежде всего как технологическую задачу.

Итак, программа «Наука против старения» предлагает тотальный подход, который будет, в свою очередь, включать в себя несколько методологических задач и подходов, реализуемых в программе. Предлагается их одновременное осуществление:

Разработка новых методологических подходов к исследованию старения и стрессо­устойчивости. Очевидно, что прорыв в любой области исследований связан с развитием новых технологий и методологических подходов. Необходимо технологическое усовершенствование исследований старения и стрессоустойчивости с привлечением новых инструментальных и биоинформационных методов наравне с поиском новых модельных систем. Поскольку старение является системным заболеванием, приоритетными должны стать разработки методов популяционных исследований возрастзависимых изменений на уровне целых метаболомов, протеомов, геномов, эпигеномов и физиомов. На данном этапе также необходимо развитие и применение универсального языка для описания установленных фактов, результатов экспериментов, протоколов исследований. В настоящий момент это представляется большой проблемой, поскольку отсутствует общепризнанное определение, как самого старения, так и здорового долголетия и возрастзависимых патологий.

Изучение механизмов старения и стрессоустойчивости у модельных животных. В настоящее время геронтология находится на этапе интенсивного накопления новых данных. На этом этапе необходимо провести инвентаризацию и экспериментальную апробацию всех идей о природе старения, уже имеющихся на данный момент. Наряду с изучением системных изменений (уровней цитокинов, гормонов, метаболитов, поврежденных структур), необходимо уделять особое внимание тканеспецифичным особенностям старения и стрессоустойчивости, а также отличиям старения стволовых, пролиферирующих и постмитотических соматических клеток.

Исследование эволюционных и сравнительных аспектов старения и антистарения. Естественным шагом после выявления новых механизмов старения у модельных животных является поиск их аналогов у человека. Однако не менее важными являются межвидовые сравнения у близких видов, резко различающихся по максимальной продолжительности жизни, а также сравнение между отдаленными эволюционными группами для выявления наиболее консервативных механизмов и проявлений старения. Помимо этого, необходимо исследовать различия процесса старения между индивидуумами одного вида, в том числе стохастические (на фоне одинакового генотипа и выровненных внешних условий среды). Данный этап должен закончиться созданием единой теории старения в эволюционно-сравнительном аспекте.

Моделирование процессов старения и антистарения. Полученный на предыдущих этапах огромный массив знаний должен быть подвергнут комплексному биоинформационному анализу, включая: моделирование молекулярных систем регуляции старения (генных сетей метаболизма, систем стресс-ответа, взаимодействия стволовых клеток и их ниш, механизмов нейрогуморальной регуляции); разработку математических моделей возрастзависимого изменения гомеодинамики различных систем организма; создание моделей старения для разных уровней интеграции биосистем (молекулярного, клеточного, органно-тканевого, системного, организменного); математическое моделирование конкретных возрастзависимых патологий.

Выявление ключевых точек для приложения вмешательств. Моделирование процессов старения и антистарения позволит создать подробную концептуальную модель старения, при помощи которой можно будет «кластеризовать» наиболее уязвимые с точки зрения надежности и наиболее доступные для вмешательств процессы и системы. Этот этап должен завершиться созданием дорожной карты отмены старения. Для того чтобы понять, что конкретно необходимо сделать, чтобы победить старение, нужно разбить эту сложнейшую задачу на некоторое небольшое количество подзадач, каждая из которых в свою очередь должна быть разбита на некоторое небольшое количество подзадач. Таким образом, получится многоуровневая структура, описывающая конкретные шаги, которые необходимо предпринять для того, чтобы отменить старение.

Разработка методов оценки и прогнозирования биологического возраста и эффективности вмешательств. Любые методы вмешательства (генно-инженерные, фармакологические, внешнесредовые) не могут в полной мере применяться в отсутствии методов оценки их эффективности. С этой целью необходим поиск точных биомаркеров старения и методов оценки биологического возраста индивидуума. В конечном итоге потребуется создание систем дифференциальных уравнений, позволяющих предсказывать эффективность тех или иных вмешательств в процессы старения.

Разработка технологий вмешательств в процессы старения и антистарения. Выявление ключевых точек для вмешательств и разработка методов оценки их эффективности позволят вплотную подойти к созданию технологий самих вмешательств, что приведет в конечном итоге к увеличению максимальной продолжительности жизни человека при сохранении здоровья.

Таким образом, создание комплексной междисциплинарной программы «Наука против старения» вызвано необходимостью координации индивидуальных усилий различных групп исследователей,
которые соприкасаются с различными аспектами старения на молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и популяционном уровне в рамках биохимических, генетических, экологических, демографических и медицинских исследований. Реализация тотального подхода позволит осуществить моделирование процесса старения на разных уровнях интеграции биосистем и разработать комплекс практических мер по борьбе со старением.

Мы предлагаем вашему вниманию отдельные предложения в программу «Наука против старения» и приглашаем экспертов к сотрудничеству в работе над созданием стратегии победы над старением.


Михаил БАТИН

организатор программы «Наука против старения»

mi20022@yandex.ru


ПРОГРАММА

НАУКА ПРОТИВ СТАРЕНИЯ

ОТДЕЛЬНЫЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ




следующая страница >>