bigpo.ru
добавить свой файл
1
Евсегнеев Р.А.

Белорусская медицинская академия последипломного образования




СОВРЕМЕННЫЕ ПРАВИЛА И СТАНДАРТЫ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ



Фармакотерапия психических расстройств (психофармакотерапия) – одна из наиболее динамично развивающихся областей современной медицины. За последние полтора-два десятилетия появились и вошли в обиход новые классы психотропных средств, в корне изменились представления о возможностях лечения целого ряда психических расстройств, то, что еще вчера казалось невозможным, сегодня становится повседневной практикой. Речь идет уже не о том, излечимы ли психические расстройства в принципе, а о том, как добиться результатов в более короткие сроки, с наименьшим риском и с возможно более низкими экономическими затратами.

Поэтому общепринятой в большинстве стран мира практикой на этом пути стали разработка и введение стандартов лечения различных групп психических расстройств – при этом качество лечения определяют как степень соответствия общепринятому стандарту, а не мнению тех или иных отдельных специалистов, как это было принято в отечественной медицинской практике прошлых лет. В таких стандартах суммирован огромный эмпирический опыт тысяч врачей (в том числе и негативный), результаты строгих научных исследований, в них учтены экономические возможности здравоохранения, баланс предполагаемых затрат и выгод, степень безопасности лечения для больного, качество его жизни в процессе лечения и т.д. Вполне понятно, что такие стандарты отличаются от страны к стране, а также изменяются во времени. Необходимо отметить, что введение стандартов нередко носит не только рекомендательный, но и директивный характер (пример - введенные в 1999 г. Приказом Минздрава № 311 Российской Федерации «Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств» [2] ). Процесс этот начался и в нашей стране [3], хотя и идет пока с некоторым отставанием.

Цель настоящей статьи – обсудить современные стандарты лечения шизофрении и близких к ней расстройств вообще и применительно к сегодняшним возможностям нашей психиатрической службы в частности. В качестве примеров мы будем далее ссылаться на три варианта таких стандартов, которые действуют сегодня в разных странах мира:

  • Согласованное руководство по лечению шизофрении Комитета экспертов США 1996 г. [5] и 1999 г. [6], далее для простоты мы будем называть их американскими стандартами;

  • Клиническое руководство по лечению шизофрении на этапе первичной и специализированной помощи, разработанное Национальным Институтом усовершенствования врачей Великобритании (National Institute for Clinical Excellence – NICE) [4], далее мы будем называть их английскими стандартами;

  • действующие в Российской Федерации «Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств» [2], которые мы будем далее называть российскими стандартами – последние, по вполне понятным причинам, наиболее близки к условиям оказания психиатрической помощи в нашей стране.


Некоторые факты и предварительные замечания.

  • Как известно, шизофрения – хроническое психическое заболевание, распространенность которого достигает около 1% взрослого населения; эти пациенты занимают 50-60% коечного фонда психиатрических стационаров.

  • Тяжелый экономический ущерб этой болезни связан с высокой частотой обострений – почти половина этих больных ежегодно лечится в психиатрических стационарах. В случае отсутствия лечения у 40-60% больных обострение психоза возникает в течение первых 6 месяцев после прекращения лечения. Риск развития психоза при применении плацебо достигает 10% в месяц, а при использовании нейролептиков снижается до 1% в месяц.

  • Главным и наиболее эффективным видом терапии болезни является применение нейролептиков (антипсихотиков). Терапевтический эффект этих лекарств связан с их способностью блокировать постсинаптические дофаминовые рецепторы в головном мозге. Нейролептики могут быть условно разделены на так называемые типичные или традиционные (используются с середины 1950-х годов) и атипичные (более новые, используются с 1980-х годов); атипичные нейролептики называют также антипсихотиками.

  • Типичные (традиционные) нейролептики подразделяются на «слабые» и «сильные» (см. табл.1). «Слабые» нейролептики (хлорпромазин, тизерцин, сонапакс, хлорпротиксен, терален) обладают преимущественно седативным, но не антипсихотическим эффектом, они редко вызывают эктрапирамидные побочные эффект (ЭПЭ). «Сильные» типичные нейролептики (галоперидол, трифлуоперазин, мажептил, модитен и др.) обладают выраженным антипсихотическим действием, но часто вызывают ЭПЭ.

  • При использовании типичных нейролептиков хороший терапевтический эффект отмечается примерно у 50%, частичный эффект – у 25% больных; примерно 10% пациентов не дают терапевтического ответа уже в первом приступе болезни. При условии правильного применения нейролептиков и использования ряда других мероприятий (работа с семьей, обучение пациента и т.д.) частоту обострений в течение 1-го года болезни можно снизить

до 15%.

  • Атипичные нейролептики (лепонекс, рисперидон, оланзапин и др.) обладают сильным антипсихотическим действием и существенно реже, чем «сильные» типичные препараты вызывают ЭПЭ в ранние и средние сроки лечения (до 6 мес.). Атипичные нейролептики, в отличие от типичных, воздействуют как на продуктивные, так и на негативные симптомы болезни – эмоциональную уплощенность, апатию, социальную отгороженность, нарушение логичности мышления, ухудшение когнитивных функций и др.


В лечении шизофрении выделяют четыре последовательных этапа [2].

1. Этап купирующей терапии, цель которой – снятие острой психотической симптоматики (бреда, галлюцинаций, автоматизмов, агрессивности, психомоторного возбуждения и т.д.). Этот этап проводится чаще всего в стационарных условиях, значительно реже – в условиях дневного стационара, еще реже - амбулаторно. При этом может возникнуть необходимость в принудительной госпитализации и лечении согласно Закона о психиатрической помощи [1]. В ряде стран с высоко развитой системой внебольничной психиатрической помощи лечение значительной части пациентов проводится амбулаторно, так как стоит значительно дешевле – например, по английским стандартам лечение обострений может проводиться также бригадами психиатрической помощи и бригадами по купированию острых состояний и лечению в домашних условиях. Амбулаторное лечение острых состояний проводят при нерезко выраженной психотической симптоматике, социально-упорядоченном поведении и отсутствии угрозы для жизни пациента и окружающих.

Считается, что в условиях стационара продолжительность этого этапа может составлять от 1 до 3 месяцев. Критериями эффективности лечения на данном этапе являются значительное уменьшение выраженности или исчезновение продуктивной симптоматики, нормализация поведения, восстановление критики и сознания болезни.

2. Этап долечивающей и стабилизирующей терапии, цель которого – подавление остаточной психотической симптоматики. Проводится в амбулаторных или полустационарных условиях. Длительность лечения может широко варьировать – от 3 до 9 месяцев.

3. Этап коррекции негативной симптоматики, восстановления прежнего уровня психологической, социальной и трудовой адаптации. Проводится амбулаторно, требует от 6 до 12 месяцев.

4. Этап профилактической (поддерживающей) антипсихотической терапии. Цель – предотвращение новых приступов болезни, поддержание достигнутого уровня социального функционирования пациента. Проводится амбулаторно. Продолжается неопределенно долго, но в любом случае не менее 1-2 лет.

Далее рассмотрим особенности фармакотерапии на каждом из этих этапов.


Этап 1. По стандартам, принятым в РФ, лечение острого состояния начинают с назначения типичных (традиционнных) нейролептиков, если не обнаруживается противопоказаний к их использованию. Выбор конкретного препарата проводят в зависимости от психопатологической структуры приступа (обострения). Если в картине психоза преобладают психомоторное возбуждение, агрессивность, враждебность, используют нейролептики с преобладанием седативного действия, в том числе парентерально – тизерцин (средние суточные дозы – 100-

400 мг, высокие – 400-600 мг), хлорпромазин (150-500 мг, 500-800 мг соответственно), хлорпротиксен (60-100 мг, 100-300 мг соответственно). В случае преобладания галлюцинаторно-параноидной симптоматики предпочтение отдают «сильным» типичным нейролептикам с выраженным антибредовым и антигаллюцинаторным действием – галоперидолу (10-30 мг, 30-100 мг), трифлуоперазину (15-50 мг, 50-100 мг). Полиморфизм психотических расстройств с наличием кататонической и гебефренической симптоматики требует использования типичных нейролептиков с широким антипсихотическим действием – мажептила (20-40 мг, 40-60 мг) или пипортила (60-90 мг, 90-120 мг).

В целом считают, что для купирования острых состояний при шизофрении требуется доза нейролептика, соответствующая 300-800 хлорпромазиновым эквивалентам (то есть 300-800 мг аминазина) в сутки. Дозы нейролептиков, эквивалентные 100 мг хлорпромазина внутрь приведены ниже в табл.1


Табл.1 Дозы нейролептиков (мг), эквивалентные 100 мг хлорпромазина внутрь

--------------------------------------------------------------------------------------------------

Препарат Доза, эквивалентная Относительная антипсихотическая

100 мг хлорпромазина мощность

--------------------------------------------------------------------------------------------------

Галоперидол 2-3 Высокая

Трифлуоперазин 5 Высокая

Меллерил 100 Низкая

Этаперизин 10 Средняя

Модитен-депо 3-5 Высокая

Хлорпротиксен 75 Низкая

Орап 2-5 Высокая

Флюпентиксол 3 Высокая

Сульпирид 200 Низкая

Клозапин 50 Средняя

Рисперидон 0,6-0,8 Высокая

-------------------------------------------------------------------------------------------------

По американским стандартам 1996 г. лечение также следует начинать с «сильного» типичного нейролептика, о его результате следует судить через 3 недели приема препарата.

В американских стандартах 1999 г. препаратами первого выбора при лечении острых состояний стали уже атипичные нейролептики. Согласно этим стандартам, традиционные нейролептики при острых состояниях следует использовать только в трех следующих случаях:

- для пациентов, у которых применение типичных нейролептиков не сопровождается значительными побочными эффектами;

- в случаях, где необходимо введение нейролептика в виде инъекций (поскольку инъекционные формы атипичных нейролептиков для лечения острых состояний пока отсутствуют);

- в случаях, где необходимо быстрое подавление приступов агрессии и насилия со стороны пациента.

По английскими стандартам 2002 г. атипичные нейролептики являются препаратами первого выбора для больных с первым приступом заболевания, а также там, где применение типичных нейролептиков в прошлых приступах либо не дало результата, либо сопровождалось выраженными побочными эффектами; в остальных случаях лечение следует начинать с «сильного» типичного нейролептика.

Чтобы правильно оценить эффективность терапии, подобрать нужную дозу и уменьшить опасность побочных эффектов следует избегать применения нейролептических «коктейлей» – то есть нескольких нейролептиков одновременно. Иными словами, гораздо лучше использовать один препарат в достаточной дозе, чем два или более. Лишь иногда в случаях сочетания галлюцинаторно-бредовой симптоматики с выраженным возбуждением на короткое время возможно применение одновременно двух нейролептиков – одного с седативным и другого – с антипсихотическим действием (например, тизерцин + галоперидол, хлорпротиксен + трифлуоперазин). Недопустимо одновременное назначение двух препаратов с преимущественно антипсихотическим эффектом (например, галоперидол + трифлуоперазин или галоперидол + мажептил), или двух препаратов с седативным действием (например, хлорпромазин + тизерцин или тизерцин + хлорпротиксен). Одновременно три и более нейролептика не назначаются ни при каких обстоятельствах.

Атипичные и типичные нейролептики не должны назначаться одновременно, за исключением коротких периодов смены лечения – то есть нередко встречающиеся в отечественной практике сочетания типа клозапин (азалептин) + галоперидол или рисполепт + хлорпромазин являются ошибочными по всем стандартам.

При отсутствии острых показаний (например, резкое психомоторное возбуждение, выраженная импульсивность или агрессия) дозу нейролептика повышают постепенно (за 1-

2 недели) до тех пор, пока либо будет достигнут лечебный результат, либо разовьются выраженные побочные эффекты, при этом по всем указанным стандартам доза препарата должна быть не максимальной, загрузочной, а минимально эффективной.

Если проводимое лечение в течение 3-6 недель не дало отчетливого эффекта, то по российским стандартам необходимо сделать следующее:

- проверить, принимает ли больной лекарство внутрь, если в этом есть сомнения – перейти на инъекционное введение;

- если это не помогает, следует сменить препарат, то есть либо перейти с типичного нейролептика на атипичный - например, с галоперидола на риспепридон или с трифлуоперазина на клозапин, либо перейти на типичный нейролептик другой химической структуры - например, сменить производное фенотиазина трифлуоперазин на производное бутирофенона галоперидол, либо производное тиоксантена хлорпротиксен на производное фенотиазина мажептил и т.д.

Если и это не дало отчетливого эффекта, такой случай следует отнести к резистентным. По английским стандартам 2002 г. случай шизофрении следует считать резистентным при отсутствии улучшения, несмотря на прием адекватных доз препаратов на протяжении от 6 до

8 недель, если при этом было использовано хотя бы два нейролептика, причем один из них был атипичным. В таких случаях по стандартам РФ необходимо использование какого-либо из так называемых противорезистентных мероприятий, к которым относятся электросудорожная терапия, методика одномоментной отмены психотропных средств и инсулинокоматозная терапия. Отметим, что если в стандартах РФ последний метод сохранен, хотя и рассматривается как резервный и может быть использован лишь в случае безуспешности других, то в сегодняшних стандартах США и Англии этот метод даже не упоминается, поскольку не используется там уже около 40 лет.

В случае, если применение первого (типичного) нейролептика хотя и дает эффект, однако сопровождается выраженными ЭПЭ, по стандартам РФ необходимо попытаться несколько снизить дозу препарата, не добавляя при этом корректор. Если это не привело к уменьшению ЭПЭ, необходимо продолжить лечение типичным нейролептиком другого химического класса. Если ЭПЭ и после этого не уменьшились, следует добавить корректор-холинолитик в минимально эффективной дозе – циклодол (парконан, ромпаркин), мидокалм, акинетон или бенактизин (амизил). До этого момента, а тем более заранее, до появления ЭПЭ корректоры назначать не следует.

Если ЭПЭ сохраняются и после этого, необходимо прекращение приема традиционного нейролептика и перевод пациента на лечение атипичным препаратом – рисперидоном, клозапином, оланзапином и др. Если и это не дало результата, следует отменить нейролептики и использовать бензодиазепиновые транквилизаторы. По американским и английским стандартам, сохранение ЭПЭ (паркинсонизма) или его появление на невысоких дозах традиционных нейролептиков, в том числе и в прежних приступах болезни, требует перевода пациента на лечение атипичным препаратом, применение которого в данном случае поможет не только избежать ЭПЭ в настоящем, но и предупредить развитие опасного осложнения – так называемой поздней дискинезии в будущем.

По американским стандартам 1999 г. в случаях, где в ходе лечения имеются или возникают дополнительные трудности, рекомендуется использование следующих препаратов:

  • агрессия или насилие со стороны пациента → «сильные» типичные нейролептики или клозапин, дополнительно – вальпроат

  • бессонница → атипичные нейролептики или «слабые» типичные, дополнительно – бензодиазепины

  • дисфория → атипичные нейролептики, дополнительно – антидепрессанты – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

  • суицидальное поведение → атипичные нейролептики, дополнительно при симптомах постшизофренической депрессии – СИОЗС

  • трудности в когнитивной (познавательной) сфере → атипичные нейролептики

  • психогенная полидипсия → клозапин

  • сердечно-сосудистые побочные эффекты → рисперидон

  • сердечные аритмии → нельзя назначать фенотиазины и галоперидол в дозах выше 20 мг в сутки

  • увеличение веса тела → наиболее высокий риск при приеме клозапина и оланзапина, умеренный – у тиоридазина (сонапакса), рисперидона и хлорпромазина, низкий – у галоперидола и трифлуоперазина

  • поздняя дискинезия (с годами развивается примерно у 20% пациентов, которые лечились типичными нейролептиками, примерно у 5% каждый год), наиболее высок ее риск при использовании галоперидола и хлорпромазина → клозапин, оланзапин

  • холинолитические побочные эффекты → рисперидон, зипразидон, «сильные» традиционные нейролептики

  • изменения формулы крови (лимфопения, агранулоцитоз) → категорически противопоказан клозапин (азалептин), по возможности избегать применения галоперидола и хлорпромазина

  • развитие злокачественного нейролептического синдрома → оланзапин, клозапин; препараты второй линии – кветиапин, зипразидон, рисперидон.



Этап 2. На этапе долечивания и стабилизации пациент продолжает прием нейролептика, который оказался эффективен в лечении острого состояния; в отношении нейролептиков речь, как правило, идет о монотерапии. Доза препарата после установления стойкой клинической ремиссии несколько снижается, чтобы не вызывать побочных эффектов, однако прием препарата совершенно необходим, о чем нужно постоянно говорить пациенту и его близким. В общем виде можно считать, что продолжительность приема препарата после первого приступа шизофрении должна составлять не менее 6 месяцев, после второго – 1-1,5 года, после третьего – 2-3 года и более.

Необходимо подбирать препараты и дозы так, чтобы постепенно уменьшать седативный и увеличивать стимулирующий эффект лечения. В случае возобновления острых симптомов психоза дозу нейролептика повышают до прежней. Важно помнить, что именно на этом этапе вероятно развитие у пациента так называемой постшизофренической (постпсихотической) депрессии, что опасно в плане суицида. Ее появление требует добавления к нейролептику антидепрессанта, лучше из группы СИОЗС; иногда достаточным бывает переход на традиционный нейролептик со стимулирующим действием (сульпирид, карбидин), однако это более опасно в плане возможности обострения психоза. Согласно американским стандартам 1999 г., лечение постпсихотической депрессии должно продолжаться не менее 6 месяцев и требует назначения антидепрессантов группы СИОЗС. Большое значение на этом этапе приобретает обучение пациента, групповая психосоциальная работа, включение в труд и социальную жизнь, работа с семьей.


Этап 3. На этапе коррекции негативной симптоматики и восстановления прежнего уровня

психологической, социальной и трудовой адаптации пациент, как правило, продолжает прием нейролептика в невысокой дозе. Фармакологическая коррекция негативных (дефицитарных) проявлений болезни происходит очень постепенно и требует от 6 до 12 мес. лечения. Вполне понятно, что на этом этапе лучший эффект достигается использованием атипичных препаратов (рисперидона, оланзапина и др.), которые, подавляя продуктивные симптомы, в то же время улучшают когнитивные функции и прямо воздействуют на другие негативные симптомы заболевания. Это особенно актуально в случаях, где ставится цель достигнуть высоко уровня профессиональной и социальной адаптации – у пациентов молодого и среднего возраста, социально благополучных, с высоким уровнем образования или продолжающих учебу, занимающихся квалифицированным трудом и т.д.

В ряде случаев на этом и последующем этапе могут быть использованы депо-нейролептики. Согласно американским и английским стандартам, основаниями для применения депо-препаратов являются: 1) невыполнение назначений врача пациентом (нон-комплайенс), особенно если пациент считает, что он не нуждается в лечении; 2) какие-либо трудности, возникающие при приема препарата внутрь; 3) желание самого пациента перейти на депо-препарат. Если такое решение принято, то сперва необходимо однократно внутримышечно ввести пациенту тестовую дозу, чтобы оценить переносимость препарата и побочные эффекты. Согласно английским стандартам 2002 г. тестовые дозы составляют: для галоперидола-деканоата – 25 мг, флуфеназина (модитена-депо) – 12,5 мг, пипотиазина (пипортила) – 25 мг, флупентиксола –20 мг и зуклопентиксола (клопиксола-депо) – 100 мг; при использовании в качестве депо-препарата рисперидона в виде инъекций введение тестовой дозы не требуется.

Лечение депо-препаратом начинают с минимальной терапевтической дозы. Инъекции повторяют через максимально разрешенные промежутки времени: для перечисленных выше препаратов по английским стандартам для модитена – 5 недель, для рисперидона – 2 недели, для всех остальных препаратов – 4 недели; по стандартам РФ для галоперидола-деканоата – 2-3 недели, модитена-депо – 2-4 недели, пипортила – 3-4 недели, зуклопентиксола – 2-3 недели; более короткие интервалы при этом неэффективны. После начала лечения требуется несколько недель для того, чтобы концентрация препарата в плазме достигла лечебной дозы, тем не менее, в течение как минимум первого месяца лечения дозу не следует увеличивать.


Этап 4. Для профилактики будущих рецидивов (обострений) болезни часто используют тот же препарат, что и для купирования приступа, но в более низких дозах. При переходе на более низкие дозы нейролептика делать это нужно очень постепенно, в течение 2-4 недель. Преимущество, по вполне понятным причинам, имеют атипичные нейролептики и депо-препараты. Согласно стандартам РФ, поддерживающая противорецидивная терапия может проводиться по двум основным методикам – непрерывной, когда пациент принимает препарата постоянно, и прерывистой, когда пациент начинает принимать препарат лишь при появлении продромальных явлений либо острой психотической симптоматики. Первая методика является более надежной, но при ней повышается риск развития побочных эффектов, в том числе поздней дискинезии, особенно если используются «сильные» типичные нейролептики. Прерывистая методика менее рискована в плане развития поздней дискинезии и требует меньше расходов на препарат, но менее надежна для предупреждения очередного приступа. Непрерывную методику лучше использовать в случаях шизофрении с непрерывным течением, а прерывистую – при формах, протекающих с отчетливой приступообразностью.

По американским стандартам 1999 г. продолжительность поддерживающей терапии для пациентов, перенесших один острый эпизод болезни и вышедших в ремиссию должна составлять 12-14 месяцев. Если пациент перенес многократные обострения болезни, то минимальная продолжительность поддерживающего лечения должна составлять 5 лет. При этом рекомендуется непрерывная методика, назначать препарат прерывистыми курсами можно лишь в случаях, если пациент отказывается от непрерывной поддерживающей терапии. Необходим постоянный мониторинг для выявления начальных симптомов рецидива, а также побочных эффектов. Если есть подозрение, что пациент не выполняет план лечения, необходимо проверить концентрацию препарата в крови (к сожалению, в условиях наших психиатрических учреждений такая проверка пока недоступна). Для профилактики поздней дискинезии проводить мониторинг ее проявлений необходимо: при использовании традиционных нейролептиков – раз в 4 месяца, при использовании атипичных нейролептиков – раз в 6 месяцев, при приеме клозапина – раз в 9 месяцев.

По российским стандартам профилактическая терапия шизофрении проводится неопределенно долго, но не менее 1-2 лет. Вопрос в каждом случае решается индивидуально с учетом:

  • степени влияния лечения на частоту повторных приступов;

  • выраженности и характера побочных эффектов;

  • степени отрицательного влияния психотической симптоматики на социально-трудовую адаптацию;

  • возможности вовлечения больного в социо-реабилитационные программы.

По стандартам РФ формами психотерапии шизофрении, которые проводятся после выхода пациента из острого состояния могут быть:

  • групповая поддерживающая психотерапия, направленная на создание и сохранение социальной сети;

  • тренинг социальных навыков;

  • семейная терапия.



Таким образом, при сравнении сегодняшних стандартов лечения шизофрении с отечественной практикой 1970-80-х г.г. нетрудно обнаружить ряд существенных различий, основными из которых являются, на наш взгляд, следующие:

  • отказ от полипрагмазии (то есть одновременного использования нескольких нейролептиков) в пользу монотерапии, в том числе и при лечении острых состояний;

  • отказ от использования максимальных, «ударных», запредельных доз нейролептиков и переход к дозам минимально эффективным;

  • неуклонное расширение сферы применения атипичных нейролептиков (антипсихотиков), как для поддерживающего лечения, так и для купирования острых состояний;

  • пересмотр мнения о необратимости негативной симптоматики и шизофренического дефекта, обусловленный приходом в практику атипичных нейролептиков;

  • резкое уменьшение роли инсулиношоковой терапии;

  • увеличение роли пациента и его семьи в планировании и проведении лечения, появление в связи с этим образовательных программ, рассчитанных на пациента и его ближайшее окружение.

Есть все основания считать, что эти сдвиги в ближайшие годы найдут свое отражение в практике работы психиатрических учреждений и врачей-психиатров Республики Беларусь.


Литература





  1. Закон Республики Беларусь «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании».- Мн.:1997.-29 с.

  2. Клиническое руководство: Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств. /Под ред. Проф.В.Н.Краснова и проф. И.Я.Гуровича. – Приложение к журналу «Социальная и клиническая психиатрия». – М., 1999. – 224 с.

  3. Протоколы (стандарты) обследования и лечения больных с психическими расстройствами и расстройствами поведения в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях. – Мн.: М-во здравоохранения Республики Беларусь, БелЦМТ.-2002. – 78 с.

  4. Clinical Guideline 1. Schizophrenia. Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care. - National Institute for Clinical Excellence (NICE),2002. – http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=4

  5. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of Schizophrenia. – J.Clin.Psychiatry.-1996.-Vol.57 (suppl. 12B) - P.1-58.

  6. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of Schizophrenia 1999. – J.Clin.Psychiatry.-1999.- Vol.60 (suppl.11).- P.1-60.