bigpo.ru
добавить свой файл
1
На правах рукописи


Прокофьева Алена Александровна


Особенности диагностики и лечения синдрома диспепсии у детей при инфицировании CagA-позитивными штаммами Helicobacter pylori


14.01.08 -Педиатрия


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Самара - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

^ Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Дмитрий Владимирович Печкуров


Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук, профессор Каганова Татьяна Ивановна

- доктор медицинских наук, доцент

^ Файзуллина Резеда Абдулахатовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «_____» февраля 2011 года в __ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 443079, г.Самара, пр. Карла Маркса, 165 «Б».


^ С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу 443001, г.Самара, ул. Арцыбушевская, 171.


Автореферат разослан «_____» января 2011г.


^ Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.С. Гасилина


общая характеристика работы


Актуальность проблемы. Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) часто встречаются как у взрослых, так и у детей. Анализ итогов Всероссийской диспансеризации 2002 г. показал, что распространенность болезней органов пищеварения у детей до 4 лет за 10 лет возросла с 67240 до 90122, у подростков 15-17 лет – с 32582 до 45436 случаев на 100 тыс., и большую ее часть составляют поражения ВОПТ [Шабалов Н.П., 2005]. В структуре регистрируемой патологии ВОПТ большая часть приходится на заболевания, проявляющиеся синдромом диспепсии (СД) [Волков А.И., 2007; Пиманов С.И., 2007].

В настоящее время общепризнана роль Н.pylori в развитии воспаления и повреждении слизистой оболочки при язвенной болезни (ЯБ), антихеликобактерная терапия (АХТ) при этом заболевании включена в национальные и международные стандарты лечения [Приказ МЗиСР России №125 от 17.04.1998, Маев И.В., 2006].

Однако, в отношении целесообразности эрадикации Н.pylori при неязвенной диспепсии (НД), особенно у детей, мнения исследователей не столь однозначны. Отечественные и зарубежные исследования указывают на низкую эффективность предлагаемых стандартных схем лечения H. pylori инфекции у детей [Цветкова Л.Н. и соавт., 2008; Khurana R. et al., 2005]. Имеются серьезные вопросы в отношении ближайших и отдаленных результатов АХТ, влияния повторных курсов антибиотиков на состояние здоровья детей, высокой вероятности реинфицирования, которая, по некоторым данным, достигает 20% в год [Шептулин А.А., 2003; Волков А.И., 2007; Veldhuyzen Van Zanten S., 2000].

Очевидна необходимость поиска дополнительных критериев для оценки патогенности H.pylori. Многие вопросы, связанные с современными подходами к эрадикации H. pylori, остаются открытыми [Абдулхаков Р.А., 2006]. Так, не определена связь между штаммами с различной вирулентностью и нозологическими формами H.pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний, часто отсутствуют данные о резистентности H.pylori к антибиотикам в различных регионах России.

Одним из важнейших факторов вирулентности H.pylori является цитотоксинассоциированный ген - CagA. Продукты гена, способны приводить к морфологическим изменениям в эпителиоцитах СО желудка, их деструкции. Исследованиями последних лет показана важная роль этих изменений в формировании ЯБ желудка и ДПК с осложненным течением и высоким риском развития острого кровотечения [Нижевич А.А., 2009].

Все это определяет важность изучения особенностей СД при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori для обоснования дифференцированно подхода к лечению заболеваний ВОПТ, ассоциированных с этим микроорганизмом.


^ Цель исследования.

На основании изучения анамнестических, клинических и лабораторно-инструментальных данных обосновать дифференцированный подход к диагностике и лечению синдрома диспепсии у детей при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori.


^ Задачи исследования:

  1. Изучить частоту встречаемости CagA-позитивных штаммов при НР-ассоциированном синдроме диспепсии у детей.

  2. Выявить клинико-анамнестические характеристики синдрома диспепсии у детей, инфицированных CagA-позитивными штаммами H.pylori.

  3. Изучить особенности эндоскопической и морфологической картины слизистой оболочки желудка при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori.

  4. Разработать подходы к диагностике и лечению синдрома диспепсии, ассоциированного с CagA-позитивными штаммами H.pylori, у детей.


^ Научная новизна исследования.

Впервые изучена частота встречаемости CagA-позитивных штаммов H.pylori у детей с синдромом диспепсии в Самарской области. Впервые показана большая распространенность цитотоксических штаммов у детей с язвенной болезнью, а так же у пациентов с неязвенной диспепсией при наличии у родственников первой линии язвенной болезни. Выявлены особенности клинической, эндоскопической и морфологической картины слизистой оболочки желудка при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori. Показано, что наличие CagA-антигена у пациентов с синдромом диспепсии является маркером высокой патогенности штаммов H.pylori.


^ Практическая значимость.

Полученные в ходе исследования данные позволили обосновать целесообразность включения в комплекс обследования детей с НР-ассоциированной диспепсией определения антител к CagA-антигену.

Выявленные клинико-анамнестические признаки, эндоскопические и морфологические изменения слизистой оболочки желудка следует рассматривать как маркер инфицирования CagA-позитивными штаммами H.pylori.

Обоснована возможность предупреждения реализации наследственной предрасположенности к язвенной болезни путем эрадикации цитотоксических штаммов H.pylori у детей. Выявленная в ходе исследования большая степень патогенности CagA-позитивных штаммов H.pylori является обоснованием для проведения антихеликобактерной терапии при выявлении данного типа штамма.


^ Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Более половины обследованных нами детей с НР-ассоциированной диспепсией инфицированы CagA-позитивными штаммами H.pylori, распространенность этих штаммов достоверно выше при язвенной болезни, что указывает на CagA-антиген, как на фактор риска развития язвенной болезни.

  2. Клинически синдром диспепсии, ассоциированный с CagA-позитивными штаммами H.pylori характеризуется более выраженным болевым абдоминальным синдромом и изжогой, а так же большей распространенностью анемии.

  3. Эндоскопически инфицирование цитотоксинассоциированными штаммами сопровождается гипертрофической гастропатией, морфологически большей обсемененностью H.pylori и выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластины слизистой оболочки желудка.


^ Апробация результатов исследования.

Основные положения работы доложены на XVI Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 2009); X съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2010); на XVII Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 2010), Всероссийской конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые – медицине» (Самара 2010), а также на Областном дне детского гастроэнтеролога (Самара, 2009), научно-практической конференции для врачей СОКБ им. М.И.Калинина (Самара, 2010). Стендовый доклад, освещающий основные положения работы, был представлен на VIII Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), где ему было присуждено третье место.

По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 12 тезисов и 3 статьи, две из которых в рецензируемом журнале ВАК РФ («Аспирантский вестник Поволжья», «Вопросы детской диетологии»).

Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедр детских болезней, детских инфекций, госпитальной педиатрии и кафедры педиатрии института последипломного образования СамГМУ 11 июня 2010 года.


^ Внедрение результатов исследования в практику.

Дыхательный уреазный тест на определение H.pylori и метод диагностики CagA-антигена H.pylori внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ДГКБ №1 г.о.Самара и детского пульмонологического отделения (с гастроэнтерологическим профилем) СОКБ им. М.И.Калинина.

Основные положения работы включены в программу практических занятий и лекционного курса для студентов, интернов, ординаторов и врачей на кафедрах детских болезней и педиатрии института последипломного образования СамГМУ.


^ Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста (без списка литературы), иллюстрирована 3 таблицами и 23 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Список литературы включает 209 источников, в том числе 118 отечественных и 91 иностранных авторов.


^ Материалы и методы исследования

Для реализации поставленной цели нами было обследовано 157 детей в возрасте от 5 до 17 лет госпитализированных в гастроэнтерологическое отделение Детской Городской Клинической Больницы №1 г.о.Самара (главный врач – к.м.н. М.Ю.Антимонова) и в пульмонологическое отделение Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина (главный врач – к.м.н. доцент Г.Н.Гридасов, зам. главного врача по педиатрии – к.м.н. Н.И.Куликова) в 2008-2009 гг. с синдромом диспепсии.

Всем детям проведено стандартное гастроэнтерологическое обследование, включающее сбор жалоб и анамнеза, целенаправленный клинический осмотр, общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови (общий белок и фракции, билирубин, холестерин, глюкоза, АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза, диастаза), копрологическое обследование, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) у части детей с морфологическим исследованием биоптатов СО желудка, иммуноферментный анализ крови на антитела к антигенам H.pylori.

Для диагностики H.pylori использовались рекомендуемые Российской группой по изучению H.pylori тесты - иммунологический, гистологический и уреазный дыхательный тест «Хелик-тест – АМА» (С.Петербург). О наличии CagA-содержащих штаммов H.pylori судили по результатам иммуноферментного выявления суммарных антител к антигену CagA «ХеликоБест – антитела». Исследования проводились в иммунологической лаборатории СОКБ им.Калинина.

В соответствии со стандартом диагностики H.pylori, инфицированными считались дети с двумя и более положительными результатами обследования, дети H.pylori-негативные в дальнейшее исследование не вошли. Таким образом, по результатам теста на H.pylori для дальнейшего исследования нами было отобрано 97 детей с H.pylori-ассоциированной диспепсией. Диагноз НД в соответствии с Римскими критериями, 2007 был установлен у 63 из них, а у 34 детей по результатам комплексного клинико-инструментального обследования была диагностирована язвенная болезнь (ЯБ).

В соответствии полученными данными дети с СД, ассоциированным H.pylori были разделены на 2 группы сравнения: 1 группа – 63 ребенка с НД; 2 группа – 34 ребенка ЯБ. Учитывая, что в каждой группе встречались дети с различным CagA-статусом H.pylori, нами были выделены по 2 подгуппы: 1а – 26 детей с НД, ассоциированной с CagA+ штаммами H.pylori (НД НР+CagA+), 1б – 37 детей с НД, но CagA-негативной (НД НР+ CagA-); 2а – 27 детей с ЯБ, ассоциированной с CagA-штаммами (ЯБ НР+CagA+) и 2б – 7 детей с CagA – негативной ЯБ (ЯБ НР+CagA-).

Статистическая обработка проводилась в соответствии принятыми в доказательной медицине методами анализа данных, с использованием основных статистических характеристик, а именно: средней арифметической, дисперсии, среднего квадратического отклонения; выявление взаимосвязи для качественных данных (определение отношения шансов, коэффициентов сопряженности Пирсона, Чупрова, хи-квадрата (χ2)). Также были рассчитаны отношения шансов (Odds Ratio, OR) Мантеля-Хансцеля (Mantel-Haenszel) и соответствующие 95% доверительные интервалы (95% ДИ).


^ Результаты исследования, их обсуждение.


По нашим данным CagA-позитивные штаммы составляют около половины всех случаев инфицирования Н.pylori детей с СД, однако, если при ЯБ удельный вес цитотоксических штаммов достигает 79,4%, то при неязвенной диспепсии они диагностируются почти в 2 раза реже - в 41,3% (р<0,05) (рис. 1).






Рис 1 – Частота встречаемости СagA- позитивных штаммов Helicobacter pylori у детей с неязвенной диспепсией и язвенной болезнью


Таким образом, имеется высокая степень ассоциации между инфицированием CagA-позитивными штаммами Н.pylori и развитием ЯБ (ОШ = 5,5; 95%ДИ=2,1-14,5). Выявленная закономерность подтверждается коэффициентами сопряженности Пирсона (С=0,45 при максимальном значении 0,7) и Чупрова (К=0,43 при максимальном значении 1,0).

При изучении семейного анамнеза нами выявлено, что в группе детей с НД, ассоциированной с H.pylori, значительная часть родственников первой линии имела заболевания ВОПТ – 65,1% (у 41 из 63 детей выявлена наследственная отягощенность), в том числе ЯБ отмечалась у 33,3% (21 ребенок). При этом наибольшая отягощенность по ЯБ встречалась в подгруппе детей с НД, ассоциированной с CagA-позитивными штаммами Н.pylori 46,2% (12 детей из 26), что в 1,5 раза выше чем у детей с НД, инфицированных CagA-негативными штаммами (Рис. 2).




Рис 2 – Отягощенная наследственность по хроническому гастриту и язвенной болезни у детей с неязвенной диспепсией в зависимости от CagA-статуса H.pylori


Анализ наследственной отягощенности детей с ЯБ, выявил, что в целом во 2-й группе, заболевания ВОПТ у родственников встречаются практически с той же частотой, что и в 1-й группе - 64,4%, однако, отягощенность по ЯБ оказалось выше – 47,1%. Нами так же было отмечено, что в подгруппе детей с ЯБ, инфицированных CagA+ штаммами H.pylori (2а подгруппа) наследственная отягощенность по этому заболеванию наиболее высокая (51,9%) (рис. 3).

По-видимому, в развитии ЯБ играет роль сочетание инфекционного фактора (высокопатогенный штамм Н.pylori) и наследственно обусловленных свойств: кислотопродукции и иных механизмов, имеющих патогенетическое значение при ЯБ. В этом случае высокая отягощенность наследственности по ЯБ обеих подгрупп детей, инфицированных цитотоксическоми штаммами может быть обусловлена, внутрисемейной циркуляцией высокопатогенных H.pylori.




Рис 3 – Отягощенная наследственность по хроническому гастриту и язвенной болезни у детей с язвенной болезнью в зависимости от CagA-статуса H.pylori

Частые респираторные инфекции способствуют снижению общей резистентности организма, депрессии функциональной активности различных звеньев иммунной системы, что приводит к снижению местных защитных свойств слизистых оболочек, в том числе и желудка [Ершов Ф.И., 2003]. По нашим данным, дети с частыми респираторными заболеваниями встречаются чаще в подгруппах детей с CagA+ НР-ассоциированной диспепсией (рис. 4).

Таким образом, удельный вес детей с частыми респираторными заболеваниями оказался выше в группе с CagA-позитивным СД по сравнению с CagA-негативным (30,2% и 24,3% соответственно). Полученные данные позволяют предположить, что CagA+ штаммы H.pylori, изменяют иммунную реакцию, приводя к частым респираторным заболеваниям.





Рис 4 – Удельный вес часто болеющих детей с неязвенной диспепсией и язвенной болезнью в зависимости от CagA-статуса H.pylori

Интересным фактом, выявленным нами, является влияние антибактериальной терапии на инфицирование патогенными штаммами H.pylori. НД у детей, принимавших, как минимум, 1 раз в год антибактериальные препараты, значительно чаще ассоциирована с CagA – антигеном (р<0,05, χ2=4,3 ОШ = 3,6, 95%ДИ=1,2–10,8). Анализ анамнестических данных выявил, что, как правило, такие дети получали кислотозащищенные пенициллины (амоксициллин, амоксиклав) и макролиды, которые так же используются в схемах эрадикации. Возможно, в данном случае имеет место развитие вторичной резистентости.

Среди детей с ЯБ, получавших антибактериальное лечение в 55,6% определяются антитела к цитотоксинассоциированному гену (рис 5).




Рис 5 – Удельный вес детей с неязвенной диспепсией и язвенной болезнью, получавших антибактериальную терапию 1 и более раз в год


В целом же у детей с СД, ранее получавших эрадикационную терапию, частота встречаемости CagA-антигена H.pylori почти в три раза выше (26,4% при CagA+, 9,0% - при CagA-). Это может указывать на более выраженную устойчивость CagA+ штаммов к антибиотикам.

Согласно современным представлениям, персистенция H.pylori приводит не только к патологии ВОПТ, но и к развитию внегастроинтестинальных заболеваний, либо усугубляет их течение. К таким состояниям относят анемии, аллергические и аутоиммунные заболевания, сердечнососудистую патологию [А.А.Корсунский, 2002]. Частота анемии в группе детей с НД значительно выше при инфицировании CagA+ штаммами (р<0,05, χ2=3,1), у детей с ЯБ анемический синдром развивался чаще в подгруппе CagA-негативных, однако, это различие недостоверно (рис. 6).




Рис 6 – Частота встречаемости анемии у детей с неязвенной диспепсией и язвенной болезнью в зависимости от CagA-статуса H.pylori

В общем, у детей с СД анемии значительно чаще встречаются при персистенции CagA+ штаммов НР (13,2% среди CagA+ и 4,5% - CagA-). Механизм развития железодефицитной анемии при хеликобактериозе связывается с тем, что для осуществления жизненного цикла этих бактерий необходимо железо, которое захватываться ими в полости желудка. Возможно, анемия при инфицировании CagA+ штаммами H.pylori может объясняться большей обсемененностью СО желудка по сравнению с CagA-негативными штаммами, а, следовательно, большим потреблением железа.

Ведущим клиническим симптомом у обследованных детей были боли в животе. При анализе частоты и характера болей, было выявлено, что НД, ассоциированная с CagA-позитивными штаммами Н.pylori, в два раза чаще сопровождается ежедневным (ОШ=2,7, 95%ДИ=0,9-7,8, χ2=2,4) и выраженным (ОШ=2,4, 95%ДИ=0,7-8,5, χ2=3,9) болевым синдромом. Аналогичная тенденция отмечается и в группе детей с ЯБ, при этом различия статистически достоверны (р<0,05). Следовательно, CagA-антиген в определенной мере определяет тяжесть болевого синдрома (табл. 1).


Таблица 1

^ Характеристика болевого синдрома в группах сравнения



Характеристики болей

НД n=63

ЯБ n= 34

CagA+

n=26

CagA-

n=37

CagA+

n=27

CagA-

n=7

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Характер болей

Постоянные

15

57,7

15

40,5

13

48,1

3

42,9

Приступообразные

11

42,3

22

59,5

14

51,9

4

57,1

Интенсивность болей

Слабые

2

7,7

6

16,2

1

3,7

1

14,3

Средние

17

65,4

26

70,3

14

51,9

4

57,1

Сильные

7

26,9

5

13,5

16

59,3

2

28,6

Частота болей

Ежедневные

12

46,5

9

24,3

19

70,4

2

28,6

1-2 раза в неделю

9

34,6

15

40,5

4

14,8

3

42,9

1 раз в месяц

4

15,4

10

27

3

11,1

1

14,3

Нерегулярные

5

19,2

11

29,7

-

1

14,3

Локализация

Разлитые боли

1

3,8

1

2,7

-

-

Эпигастрий


9

34,6

15

40,5

23

85,2

5

71,4

Околопупочная область

7

26,9

14

37,8

-

2

28,6


Также к характерным симптомам НР-ассоциированных заболеваний относятся тошнота, рвота, отрыжка и изжога, дискомфорт в эпигастрии. По нашим данным отрыжка достоверно чаще встречалась в группе детей с CagA-негативной диспепсией, независимо от нозологической формы заболевания (p<0,05), что, возможно, свидетельствует о преобладании дисбаланса вегетативной нервной системы над воспалительным фактором. При этом отрыжка кислым отмечалась только в группах детей, инфицированных CagA-позитивными штаммами (НД – 4, ЯБ - 3 ребенка). Изжога встречалась в два раза чаще в группе детей с НД, ассоциированной с CagA-штаммами (p<0,05) и несколько чаще в группе детей с ЯБ CagA+ (Таблица 2).

Таблица 2


^ Частота диспепсических жалоб в группах сравнения

Симптомы диспепсии

НД n=63

ЯБ n= 34

CagA+

n=26

CagA-

n=37

CagA+

n=27

CagA-

n=7

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Тошнота

18

69,2

24

64,9

9

33,3

5

71,4

Отрыжка

3

11,5

22

59,5

13

48,1

5

71,4

Рвота

3

11,5

2

5,4

5

18,5

-

Изжога

10

38,4

7

18,9

20

74,4

5

71,4

Дискомфорт в эпигастрии

8

30,8

9

24,3

8

29,6

2

28,6


В ходе наших исследований выявлена статистически значимая зависимость между наличием CagA-позитивного штамма и изжоги в группе детей с НД (ОШ=2,8, 95%ДИ=0,85 - 8,38; χ2=2,05). В группе детей с ЯБ такая связь не достоверна (ОШ=1,3, 95%ДИ=0,18 –7,28; χ2=1,1), что можно объяснить самостоятельным значением желудочной гиперсекреции в патогенезе ЯБ.

Анализ данных ЭГДС показал, что независимо от CagA-статуса у детей преобладала эритематозная форма поражения СО желудка. Однако если при инфицировании CagA- штаммами поверхностные поражения составили 97,1%, а случаи гипертрофической гастропатии были единичными, то в подгруппе НД CagA+ фолликулярные изменения СО желудка, расценивающееся как проявление гипертрофической гастропатии, встречались более чем у трети детей (рис. 7).

Таким образом, наличие гипертрофической гастропататии является достаточно специфическим признаком инфицирования высокопатогенным штаммом H.pylori (ОШ=4,3; 95% ДИ = 1,48-12,62).

Отмечается статистически значимая связь между выраженностью эндоскопических изменений и CagA-статусом H.pylori (р<0,05, коэффициент Чупрова (К) =0,38 ; Пирсона (С) = 0,48, при Сmax=0,81).




Рис 7 - Эндоскопические изменения слизистой оболочки желудка у детей с неязвенной диспепсией в зависимости от CagA-статуса H.pylori

При морфологическом исследовании биоптатов антрального отдела желудка была выявлена воспалительная инфильтрация собственного слоя СО, выраженная в различной степени в разных группах (Рис. 8).




Рис 8 – Степень лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки желудка у детей с неязвенной диспепсией в зависимости от CagA-статуса

В собственном слое СО антрального отдела желудка почти у половины больных с CagA-ассоциированной диспепсией выявлялась значительная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с наличием внутриэпителиальных лейкоцитов, это расценивалось нами, как показатель активности воспалительного процесса. У CagA-негативных пациентов воспалительные изменения СО желудка были выражены слабее, у более половины детей отмечались признаки гастрита со скудной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственного слоя.

Отмечалась статистически значимая связь между степенью воспалительного изменения СО желудка и инфицированием CagA-позитивными штаммами H.pylori (р<0,05, χ2=6,8, Коэффициент Чупрова (К) =0,46; Пирсона (С) = 0,42, при Сmax=0,7, p<0,05). При этом, нейтрофильная инфильтрация, характеризующая максимальную степень активности гастрита, практически в 4 раза чаще отмечалась в группе детей с CagA-ассоциированной диспепсией: 29,4% при CagA+ и 5,4% при CagA- (р<0,05, χ2 =2,6). Таким образом, выявлена четкая взаимосвязь CagA-антигена с более выраженными воспалительными изменениями СО и активностью гастрита.

Другими не менее важными морфологическими характеристиками гастрита являются гиперплазия, дистрофия, атрофия СО желудка (Рис. 9). Большая частота дистрофических изменений в подгруппе детей с CagA-негативной диспепсией обусловлена наибольшей частотой встречаемости эритематозных гастропатий в этой подгруппе, появление этих изменений связано с хроническим воспалительным процессом в СОЖ, которые по-видимому, и обуславливает персистенция цитотоксических штаммов.

Низкая частота атрофических изменений, полученная нами только в подгруппе НД CagA+, обусловлена медленным прогрессированием атрофии, средний период времени, за который происходит у взрослых прогрессирование поверхностного гастрита в атрофический, составляет не менее 20 лет [Аруин Л.И., 1995].

По нашим данным, пролифериция эпителиоцитов, в виде гиперплазии поверхностного эпителия, наиболее характерна для подгруппы CagA+. Данные изменения, возможно, являются начальным этапом в развитии атрофического гастрита, таким образом, подтверждая литературные данные о высокой взаимосвязи между инфицированием CagA-позитивными штаммами и наличием атрофических процессов СОЖ.




Рис 9 – Характер морфологических изменений слизистой оболочки желудка у детей с неязвенной диспепсией в зависимости от CagA-статуса

Выраженность воспалительного процесса зависит не только от патологических свойств H.pylori, но и от степени его колонизации в СО желудка. По нашим данным, наибольшая колонизация H.pylori отмечена при инфицировании CagA-позитивными штаммами (рис. 10).

Высокая степень обсеменения H.pylori отмечалась только в группе CagA-позитивных детей, у пациентов с CagA-негативным статусом значительно чаще встречалась слабая степень обсеменения (различия достоверны при р<0,05, имеет место высокая степень сопряженности между наличием CagA-антигена и степенью обсеменения (χ2=6,9).

При анализе зависимости между выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации и степенью обсеменения H.pylori, нами установлено, что в подгруппе детей с CagA-позитивной НД умеренная и высокая степень обсеменения H.pylori характеризуется выраженной инфильтрацией СО (83% и 100% соответственно), при низкой степени обсеменения H.pylori СО в 66,7% развивается умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, а в 33,3% - слабая.



Рис 10 – Степень обсеменения слизистой оболочки желудка H.pylori в зависимости от CagA-статуса

В подгруппе детей с CagA-негативной НД при умеренной степени обсеменения развивается выраженная инфильтрация в 100%, а при слабой степени инвазии – в 57,2% определяется слабая лимфоплазмоцитарная инфильтрация и в 42,8% - умеренная. Полученные различия подтверждают данные о выраженных воспалительных изменениях СО при инфицировании CagA-позитивными штаммами, в особенности в случае значительной обсемененности H.pylori.

Таким образом, полученные в ходе нашей работы результаты позволили установить высокую сопряженность между CagA-ассоциированными штаммами H.pylori и развитием ЯБ, выделить факторы, способствующие более активной циркуляции высокопатогенных штаммов H.pylori: тесный контакт с больными ЯБ и проживание в неблагоприятных бытовых условиях.

Инфицирование CagA, содержащими штаммами H.pylori влияет на снижение общей иммунологической защиты организма, а частое назначение антибактериальной терапии приводит к развитию вторичной антибиотикорезистентности. Продукты цитотоксинассоциированного гена, по-видимому, способствуют более значительной гиперацидности желудочного сока, клинически проявляющейся большей частотой кислотозависимых жалоб (изжоги и отрыжки кислым). CagA-содержащие штаммы H.pylori вызывают более выраженное воспаление СО и повреждение эпителиальных клеток. Все это вносит вклад в формирование хронического гастрита, язвенного дефекта.

Полученные нами данные обосновывают необходимость дифференцированного подхода к диагностике и лечению заболеваний ВОПТ, прежде всего, определения степени патогенности штамма H.pylori, маркером которого является CagA-антиген. Выявленное нами более выраженное поражение СО желудка при НД, ассоциированной с CagA-штаммами H.pylori, является важным обоснованием при решении вопроса о необходимости проведения антихеликобактерной терапии.


Выводы

  1. Удельный вес CagA-позитивных штаммов H.pylori при синдроме диспепсии, ассоциированном с H.pylori составляет 54,6%, в том числе при неязвенной диспепсии 41,3% при язвенной болезни 79,4%, более высокая распространенность CagA-антигена при язвенной болезни указывает на значение цитотоксического фактора в патогенезе этого заболевания.

  2. Клинически синдром диспепсии, ассоциированный с CagA-позитивными штаммами H.pylori характеризуется более выраженным болевым абдоминальным синдромом (ОШ=2,7, 95%ДИ=0,9-7,8, χ2=2,4), преобладанием жалоб кислотозависимого характера, а так же большей распространенностью анемии (р<0,05, χ2=3,1).

  3. Эндоскопически персистирование CagA-позитивных штаммов H.pylori проявляется более выраженными изменениями СО желудка, гипертрофическая гастропатия встречается в этом случае достоверно чаще, чем при наличии CagA-негативных штаммов H.pylori (ОШ=4,3; 95%ДИ = 1,48-12,62).

  4. Морфологическая картина при инфицировании CagA-позитивными штаммами характеризуется высокой и средней степенью обсеменения СО желудка Н.pylori, выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластины слизистой оболочки желудка (р<0,05, χ2=6,8).

  5. Наличие CagA-антигена у детей с синдромом диспепсии является маркером высокой обсемененности Н.pylori и активности воспалительного процесса СО желудка, что может расцениваться как обоснование для назначения антихеликобактерной терапии.



^ Практические рекомендации

  1. Отягощенная наследственность по ЯБ анамнестически, выраженный болевой синдром, кислотозависимые симптомы, анемия у детей с синдромом диспепсии клинически и наличие гипертрофической гастропатии по данным эндоскопии указывают на высокую вероятность инфицирования CagA-позитивными штаммами Н.pylori.

  2. Определение CagA-антигена у детей с НР-ассоциированной диспепсией является доступным и информативным тестом, позволяющим определить степень патогенности штамма, в связи с чем, требует внедрения в клиническую практику.

  3. Детям с синдромом диспепсии при выявлении CagA-позитивных штаммов H.pylori целесообразно назначать антихеликобактерную терапию, с учетом возможности развития вторичной резистентности к ранее применявшимся антибактериальных препаратов.


^ Список работ, опубликованных в журналах, рекомендуемых ВАК

  1. Прокофьева А.А. Влияние инфицирования CagA-позитивными штаммами Helicobacter pylori на течение неязвенной диспепсии у детей // Аспирантский вестник Поволжья. - № 3-4. – 2010. – С. 168-171

  2. Прокофьева А.А., Чаплыгина С.И., Ульянова И.Е. Случай диагностики кисты холедоха у ребенка 6 лет // Вопросы детской диетологии. - Том 8, № 2. - Москва, 2010. - С. 81-82

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

  1. Прокофьева А.А., Печкуров Д.В., Просвиров Е.Ю. Инфицированность Helicobacter pylori у детей, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты // Материалы XV Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ « Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». Под общей редакцией проф. Ю.Г. Мухиной и проф. С.В. Бельмера. – М.:ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008, С.219-220

  2. ^ Прокофьева А.А., Просвиров Е.Ю. Распространенность синдрома диспепсии и инфицированность Helicobacter pylori у детей, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства // Материалы XIV Российской Гастроэнтерологической Недели 6-8 октября 2008г., Москва, приложение №32 в Российском журнале Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, том XVIII, №5. - С. 135.

  3. Печкуров Д.В., Прокофьева А.А. Влияние СagA-позитивных штаммов Helicobacter pylori на течение гастродуоденальной патологии у детей // Материалы восьмого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», - М.: Издательство «Оверлей», 2009.- С.49

  4. ^ Прокофьева А.А. Особенности синдрома диспепсии у детей, инфицированных СagA-позитивными штаммами Helicobacter pylori // Материалы восьмого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», - М.: Издательство «Оверлей», 2009.- С.460-463

  5. ^ Прокофьева А.А., Печкуров Д.В. Влияние CagА-позитивных штаммов Helicobacter pylori на течение гастродуоденальной патологии у детей // Материалы восьмого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», - М.: Издательство «Оверлей», 2009.- С.49

  6. Печкуров Д.В., Миклашевич И.А., ^ Прокофьева А.А. Влияние инфицированности Helicobacter pylori на течение синдрома диспепсии у детей // Материалы XVI Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ « Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». Под общей редакцией проф. Ю.Г. Мухиной и проф. С.В. Бельмера. –М.:ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2009 - С. 232-233

  7. ^ Прокофьева А.А., Печкуров Д.В. Поражения верхних отделов пищеварительного тракта у детей, инфицированных CagА-позитивными штаммами Helicobacter pylori // Сборник материалов к VI Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» Казань, 17-18 ноября, 2009 г.- С. 74-75.

  8. Порецкова Г.Ю.,^ Прокофьева А.А., Миклашевич И.А. Оценка характера питания школьников как фактора риска развития гастроэнтерологических заболеваний // «Современные проблемы диагностики, лечения, реабилитации в педиатрии и детской хирургии» Материалы Поволжской региональной, научно-практической конференции, 2009 – С. 141-142

  9. Прокофьева А.А., Печкуров Д.В., Малина Л.И. Факторы риска хеликобактериоза у детей с синдромом диспепсии // «Здоровье ребенка-здоровье нации» Сб. научных трудов, выпуск №2. - Киров, 2010. – С.151-153

  10. Прокофьева А.А., Печкуров Д.В. Синдром диспепсии у детей, при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori // Материалы XVII Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». Под общей редакцией проф. Ю.Г.Мухиной и проф. С.В.Бельмера. –М.:ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010. – С. 118-119

  11. Порецкова Г.Ю., Емелина А.А., ^ Прокофьева А.А., Печкуров Д.В. Распространенность хеликобактериоза у учащихся первых классов по данным уреазного дыхательного теста // Материалы XVII Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». Под общей редакцией проф Ю.Г. Мухиной и проф. С.В. Бельмера. –М.:ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010. – С. 117

  12. ^ Прокофьева А.А. Особенности синдрома диспепсии, ассоциированного с CagA-позитивными штаммами Helicobacter pylori, у детей // Материалы докладов Всероссийской конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые- медицине» Самара, 2010. – С.184-187

  13. Печкуров Д.В., Прокофьева А.А. Особенности состояния слизистой оболочки желудка у детей при инфицировании CagA-позитивными штаммами Helicobacter pylori // Вопросы практической педиатрии – Т.5. - № 3. – 2010. – С.100

^ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ


АХТ –

антихеликобактерная терапия

ВОПТ –

верхние отделы пищеварительного тракта

ГЭР –

гастро-эзофагеальный рефлюкс

ДГР –

дуодено-гастральный рефлюкс

ДИ –

доверительный интервал

ДПК –

двенадцатиперстная кишка

ЖКТ –

желудочно-кишечный тракт

ИФА –

иммуноферментный анализ

НД –

неязвенная диспепсия

НПВС –

нестероидные противовоспалительные средства

ПЦР –

РЭ –

полимеразно-цепная реакция

рефлюкс эзофагит

СД –

СО –

синдром диспепсии

слизистая оболочка

ФД –

ХГ –

функциональная диспепсия

хронический гастрит

ХГД –

хронический гастродуоденит

ЭГДС –

эзофагогастродуоденоскопия

ЯБ –

язвенная болезнь






Подписано в печать 19.11.2010 г. Формат 60х84/16.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5.

Тираж 100 экз. Заказ № 209.

Типография МИАЦ, 443095, г. о. Самара, ул. Ташкентская, 159.